Was sind klinische Studien?

Für alle klinischen Studien gelten in Deutschland strenge gesetzliche Vorschriften und Richtlinien, an die sich alle Ärzte und andere Personen halten müssen, die Patienten im Rahmen klinischer Studien behandeln bzw. an der Entwicklung klinischer Studien teilhaben. Darüber hinaus gibt es ein genau festgelegtes Verfahren, das durchlaufen werden muss, bevor neue Behandlungsformen an Patienten getestet und schließlich allen Erkrankten in der Regelversorgung zugutekommen dürfen. Therapiestudien sind also der letzte Schritt eines Forschungsprozesses, der mit wissenschaftlichen Untersuchungen im Labor beginnt (prä-klinische Studien).

Erst wenn die Ergebnisse aus den Labortests überzeugende Daten erbringen, die für die Vorteile eines neuen Medikaments sprechen, darf dieses in einem geordneten Stufenprogramm - sogenannten Phasen - am Patienten getestet werden. Mögliche Risiken werden vor Beginn der Studie streng durch Ethik-Kommissionen und Behörden überprüft, die besonders auf die Sicherheit der Studienteilnehmer achten.

In Phase I Studien wird ein neues Therapieverfahren, das in prä-klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse erbracht hat, zum ersten Mal beim Menschen eingesetzt. In dieser ersten von drei Stufen wird die Verträglichkeit des Medikaments, seine Verteilung und sein Abbau im Körper zunächst an einer kleinen Gruppe von Patienten untersucht. Außerdem soll festgestellt werden, welche Dosis sicher verabreicht werden kann. Um die benötigten Daten zu erhalten, werden in Phase I Studien viele Blut- und Urinproben genommen, und die Patienten werden engmaschig überwacht. Da trotz sorgfältiger Vortests im Labor unerwartete Nebenwirkungen nicht vollständig ausgeschlossen werden können, dürfen an Phase I Studien nur Patienten teilnehmen, bei denen alle Möglichkeiten der Standardbehandlung bereits ausgeschöpft sind. Gleichzeitig besteht jedoch die Chance, als erstes Zugang zu einem neuen, wirksamen Medikament zu erhalten.

Ausgehend von den Erkenntnissen aus Phase I Studien wird in der sich anschließenden Phase II die Wirksamkeit bei bestimmten Erkrankungen, eventuell auch in Kombination mit anderen Medikamenten, analysiert. Ziel ist es außerdem, die zuvor ermittelte Dosis zu bestätigen und auftretende Nebenwirkungen genau zu untersuchen.

Nach Abschluss der Phase II Studien und Festlegung einer optimalen Dosis soll in Phase III der sichere Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des untersuchten Medikaments erbracht werden. Dafür wird das neue Therapieverfahren mit einer bekannten Standardbehandlung verglichen. Häufig werden sogenannte randomisierte Prüfungen durchgeführt (s.u.). In Phase III Studien werden viele Patienten einbezogen und die Studie wird häufig multizentrisch - das heißt an zahlreichen Krankenhäusern gleichzeitig - durchgeführt. Wenn sich im Rahmen einer Phase III Studie ein Vorteil der neuen Therapieverfahren gegenüber den üblichen Standardverfahren nachweisen lässt, kann dieses in die Regelversorgung übernommen werden und bringt Vorteile für eine große Zahl von Patienten.

Da die Ergebnisse einer Therapiestudie große Bedeutung für zukünftige Behandlungskonzepte haben, muss in jedem Fall gewährleistet sein, dass man sich auf die Erkenntnisse aus der Studie verlassen kann. Aus diesem Grund wird versucht, äußere Faktoren, die Einfluss auf die Ergebnisse haben könnten, so weit wie möglich auszuschließen. Hierzu können verschiedene Maßnahmen ergriffen werden, von denen einige im Folgenden beschrieben sind.

Jede Studie hat spezielle im Voraus definierte Richtlinien, die festlegen, welche Patienten an der Studie teilnehmen können. Sie werden als Einschlusskriterien (Merkmale, die unbedingt vorhanden sein müssen) und Ausschlusskriterien (Merkmale, die einer Studienteilnahme entgegenstehen) bezeichnet. Zu diesen Kriterien können z.B. die Krebsform, das Stadium der Erkrankung, Begleiterkrankungen, das Alter oder bereits erhaltene Krebstherapien gehören. Die Festlegung von Ein- und Ausschlusskriterien ist einerseits notwendig, um zu gewährleisten, dass zur Beantwortung der Studienfragestellung nur Daten von Patienten mit vergleichbaren Erkrankungsmerkmalen herangezogen werden. Andererseits soll vermieden werden, dass Pa­tienten bei einer Studienteilnahme zu großen Belastungen und Risiken ausgesetzt werden, wenn beispielsweise bestimmte Begleiterkrankungen vorliegen.

In randomisierten Therapiestudien erhalten Patienten nach dem Zufallsprinzip eine von mehreren, zuvor genau definierten Behandlungen. Die verschiedenen Behandlungsverfahren werden dabei als Therapiearme bezeichnet. Oft wird in randomisierten Studien das neue, zu prüfende Therapieverfahren mit der bekannten Standardbehandlung oder einem Scheinmedikament (Placebo) verglichen.

Die zufällige Verteilung auf die Therapiearme wird vorgenommen, weil zum einen tatsächlich nicht bekannt ist, welches der untersuchten Behandlungsverfahren bessere Ergebnisse erbringt, und zum anderen, weil so eine Gleichverteilung der Patienten mit bestimmten Merkmalen auf die Therapiearme gewährleistet ist. Das ist wichtig, weil bestimmte Merkmale - z.B. Alter oder Unterform der Krebserkrankung - einen Einfluss auf die Studienergebnisse haben können.

Bereits das Wissen darum, eine vermeintlich wirksamere oder weniger wirksame Therapie zu erhalten, kann bei Patienten zu einer messbaren Verbesserung oder Verschlechterung der Krankheitszeichen führen. Im Rahmen klinischer Studien können durch diesen Effekt sogar die Ergebnisse verfälscht werden. Um den Effekt auszuschalten, erfahren die Patienten in verblindeten Therapiestudien zunächst nicht, welches Präparat sie erhalten. Erst am Ende der Therapie wird den Patienten offengelegt, wie sie behandelt wurden.

Doch nicht nur Patienten, sondern auch Ärzte nehmen mit einer bestimmten Erwartungshaltung an einer Studie teil. Das Wissen um den Einsatz eines neuen Medikaments kann unbewusst auch die Bewertung von Wirkungen und Nebenwirkungen durch die Ärzte beeinflussen. In sogenannten Doppelblind-Studien wissen daher weder Patient noch Arzt, welche Behandlung der Patient erhält.

Die Sicherheit der Patienten in Therapiestudien wird bereits bei der Planung einer Therapiestudie als wesentlicher Punkt berücksichtigt und während der Studie ständig überwacht. In Deutschland gelten für alle Therapiestudien mit Arzneimitteln die Regelungen des Arzneimittelgesetzes (AMG), die in erster Linie die Patienten schützen sollen. Das AMG ist zwingend bindend für Studienärzte. Alle Ärzte, die Patienten während der Teilnahme an einer Therapiestudie begleiten, sind darüber hinaus speziell geschult und handeln nach den Regeln der sogenannten „Guten Klinischen Praxis“ (GCP von engl. good clinical practice). Dies sind international anerkannte, nach ethischen und wissenschaftlichen Gesichtspunkten aufgestellte Regeln zur Durchführung von klinischen Studien. In ihrem Mittelpunkt stehen sowohl Kriterien zur Sicherung der Qualität der Studienergebnisse als auch die Information und der Schutz der Studienteilnehmer.

Bevor eine klinische Studie beginnen kann, muss sie von verschiedenen Behörden und Kommissio­nen nach medizinischen, wissenschaftlichen und ethischen Ge­sichtspunkten geprüft und genehmigt werden.

Ethik-Kommissionen sind unabhängige, qualifizierte Gremien, die sich aus Personen verschiedener Berufsgruppen, z.B. Wissenschaftlern, Ärzten oder Juristen und Patientenvertretern zusammensetzen. Vor Beginn einer klinischen Studie beurteilt eine Ethik-Kommission deren medizinischen, wissenschaftlichen und ethischen Stellenwert und prüft, ob alle gesetzlichen Vorgaben eingehalten werden. Nur, wenn auch die Rechte und die Sicherheit von Patienten gewahrt werden, erhält die Studie eine Genehmigung. Auch während der Durchführung wird die Ethik-Kommission über den Fortgang der Studie informiert und kann ihre Genehmigung auch wieder zurückziehen, wenn z.B. zu viele unerwartete Risiken für die Patienten auftreten.

Studien mit Arzneimitteln müssen außerdem durch eine Bundesoberbehörde - entweder das Bundesinstitut für Arzneimittel- und Medizinprodukte (BfArM) oder das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) - genehmigt werden. Wie die Ethik-Kommissionen können auch das BfArM oder das PEI ihre Genehmigung zurückziehen, wenn sich während der Durchführung herausstellt, dass die Sicherheit der Patienten nicht gewährleistet ist.

Darüber hinaus wird die Studienmitarbeit der vor Ort verantwortlichen Ärzte einer Klinik beim Regierungsbezirk der jeweiligen Bundesländer angemeldet. Diese lokalen Behörden haben die Möglichkeit, die Studiendurchführung im Behandlungszentrum selbst zu überprüfen.

Eine Probandenversicherung wird abgeschlossen, um zu gewährleisten, dass Vermögensschäden, die aufgrund der Studientherapie entstehen, durch den Versicherungsträger ausgeglichen werden. Die genauen Versicherungsbedingungen werden dem Patienten vom Studienarzt ausgehändigt.

Bei jeder Studie gibt es einen Studienleiter, der für die Planung, Durchführung und Auswertung verantwortlich ist. Der Studienleiter schreibt vor Studienbeginn einen Plan für die Studie, das Studienprotokoll. Therapieprotokolle enthalten meist folgende Bestandteile:

• Begründung
• Ziele
• Zahl der Patienten, die behandelt werden sollen
• Ein- und Auschlusskriterien
• Beschreibung der Studientherapie
• Auflistung der notwendigen Untersuchungen
• Informationen über erwartete Nebenwirkungen
• Daten, die gesammelt werden sollen
• Patienteninformation

Studienprotokolle werden vor Beginn der Studie bei der Ethik-Kommission und der zuständigen Bundesoberbehörde zur Genehmigung eingereicht. Alle Ärzte, die an der Studie teilnehmen, verwenden das gleiche Protokoll. So ist sichergestellt, dass alle Patienten in gleicher Weise behandelt werden und dass die gewonnenen Informationen kombiniert und verglichen werden können.

Vor der Behandlung in einer Studie muss der betroffene Patient ausführlich mündlich über alle Aspekte der Studie, vorhersehbare Risiken, Vor- und Nachteile und andere Behandlungsmöglichkeiten aufgeklärt werden. Auch die Rechte des Patienten als Teilnehmer an einer Therapiestudie werden erklärt und die vertrauliche Behandlung der Patientendaten wird zugesichert. Der Patient erhält außerdem eine schriftliche Information und wird gebeten, diese gründlich zu lesen und mit Verwandten und Freunden zu besprechen. Der Patient erhält ausreichend Zeit, um seine Entscheidung zu bedenken, und wird - nachdem zusätzliche Fragen beantwortet sind - gebeten eine Entscheidung über die Studienteilnahme zu fällen.

Nur wenn der Patient - gut informiert - der Studienteilnahme zustimmt und dies mit seiner Unterschrift bestätigt, kann er in einer Therapiestudie behandelt werden. Ist der Patient nicht einverstanden, wird sein Arzt ihm eine alternative Behandlungsmöglichkeit vorschlagen.

Therapiestudien werden in der Regel an spezialisierten Kliniken oder in Schwerpunktpraxen durchgeführt. Hier kümmern sich Ärzte, Pflegekräfte und Studienpersonal, die besonders für diese Studie geschult wurden, um die Studienteilnehmer. Sie tragen Sorge, dass die Vorschriften des Studienprotokolls möglichst genau eingehalten werden. Außerdem sind sie dafür verantwortlich, dass der Therapieverlauf, sämtliche Untersuchungsergebnisse und mögliche Nebenwirkungen fortwährend schriftlich dokumentiert werden.

Nach der Einwilligung wird ein Patient zunächst eingehend untersucht. Dabei wird vor allem überprüft, ob alle Einschlusskriterien erfüllt sind und keine Ausschlusskriterien vorliegen. Bei Frauen im empfängnisfähigen Alter muss in den meisten Studien ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um eine bestehende Schwangerschaft ausschließen zu können. Erst wenn diese Untersuchungen abgeschlossen sind, kann eine Aufnahme in die Studie erfolgen.

Im Verlauf der Studie werden Patienten zu genau vorgegebenen Zeitpunkten (Visiten) untersucht. Im Allgemeinen wird der Gesundheitszustand eines Patienten während der Studienteilnahme besonders sorgfältig überwacht. Es ist daher möglich, dass zusätzliche Arztbesuche und Untersuchungen anfallen. Diese dienen in erster Linie der besseren Überwachung des Behandlungsverlaufs und sind damit letztlich auch im Sinne des Patienten. Über die Zahl und Art der Untersuchungen können die Patienten sich vor der Studienteilnahme informieren. In den meisten Studien ist zudem vorgesehen, dass Patienten auch nach Beendigung der Studientherapie von ihrem Arzt kontaktiert werden, um Informationen über ihr langfristiges Befinden zu gewinnen.

Studienpatienten haben jederzeit die Möglichkeit, sich über den Fortgang der Studie zu informieren. Da die Studienteilnahme freiwillig ist, können Patienten auch jederzeit und ohne Angabe von Gründen ihre Studienteilnahme beenden, ohne dass dadurch Nachteile für die weitere Behandlung entstehen. In diesem Fall sollte der Patient jedoch dringend Rücksprache mit dem behandelnden Studienarzt halten und nicht einfach die Medikamente absetzen.

Die Entscheidung über die Teilnahme an einer Studie muss häufig zu einem Zeitpunkt gefällt werden, zu dem der betroffene Patient durch die Eröffnung der Diagnose und seinen Gesundheitszustand besonders belastet ist. In vielen Fällen muss die Behandlung rasch begonnen werden, um die Erkrankung zurückzudrängen. Dennoch ist es notwendig, alle verfügbaren Informationen und Hilfen in Anspruch zu nehmen und nach gründlicher Überlegung selbst die Entscheidung zu fällen. Dabei kann Folgendes hilfreich sein:

• Information über die Erkrankung und die Behandlungsmöglichkeiten z.B. über Informationsmaterialien des UCT, der Deutschen Krebshilfe oder anderer Fachgesellschaften
• Gespräch mit dem Arzt des Vertrauens, mit Verwandten und Freunden
• Aufklärungsgespräch über die Therapiestudie mit dem behandelnden Arzt (Patientenaufklärung)

Mögliche weitere Informationsquellen sind lokale Krankenhäuser, der Hausarzt, die zuständige Ethik-Kommission, Bücher und Internet-Informationsdienste. Außerdem sollten Patienten mit Ärzten und Pflegepersonal sprechen und sich über die Erfahrung und Expertise der Einrichtung, an der sie behandelt werden, informieren. Bei der Entscheidung für oder gegen eine Studienteilnahme gibt es außerdem einige mögliche Vor- und Nachteile, die gegeneinander abzuwägen sind:

• Behandlung und Versorgung durch ausgewiesene Spezialisten
• genaue Information über die geplante Behandlung und über ihre Vor- und Nachteile
• bei TOPs steht ein Netzwerk von Experten zur Verfügung, die bei Bedarf zur Beratung hinzugezogen werden können
• Zugang zu neuen Behandlungsmethoden, bevor sie allgemein verfügbar sind
• besonders engmaschige Kontrolle des Gesundheitszustands
• Gelegenheit, einen Beitrag zum Fortschritt in der Krebsforschung zu leisten

• neue Medikamente und Behandlungsformen können unvorhersehbare Nebenwirkungen oder Risiken haben
• das untersuchte Therapieverfahren bietet möglicherweise keine Vorteile oder bringt sogar schlechtere Ergebnisse als die bekannte Standardtherapie
• durch die engmaschige Überwachung des Gesundheitszustands fallen häufiger Arztbesuche an
• es werden ggf. häufiger unangenehme Untersuchungen vorgenommen (z.B. Blutabnahmen)
• da eine bestimmte Studie nicht an jedem Krankenhaus durchgeführt wird, kann die Behandlung ggf. nicht heimatnah erfolgen